Phases of the cell cycle. DNA repair. / Фазы клеточного цикла. Восстановление ДНК.
Фазы клеточного цикла
- Перманентные. Остаются в G0, не делятся. Нейроны, скелетная и сердечная мышцы, эритроциты.
- Стабильные. Из G0 переходят в G1 при стимуляции. Гепатоциты, лимфоциты, клетки почечных канальцев
- Лабильные. Никогда не переходяи в G0, быстро делятся.
Больше всего страдают от химиотерапии.
Костный мозг, эпителий кишечника, кожа, волосы
фолликулы, половые клетки.
S-фаза – синтез ДНК. К концу S-фазы каждая хромосома состоит из 2х сестринских хроматид, соединенных центромерой.
p53 → индукция p21 → ингибирование CDK (циклин-зависимых киназ) → гипофосфорилирование Rb (активация) → остановка прогрессирования G1-S.
Спорадическая мутация р53/Rb – более 50% всех раков.
Наследственная мутация р53 – синдром Ли-Фраумени – множественные раки с молодго возраста.
Наследственная мутация Rb – ретинобластома и остеосарома.
Sathyan Kizhakke Mattada
Восстановление ДНК
Двухцепочечные разрывы
Негомологичное соединение концов
Соединяется 2 конца фрагментов ДНК. Часть ДНК может быть потеряна.
Дефектно при атаксии-телеангиэктазии.
Khan Academy
Гомологичное соединение концов
Требуется 2 гомологичных набора ДНК. Поврежденная цень восстанавливается с использованием комплементарной цепи в качестве матрицы. Без потери нуклеотидов.
Дефектно при раке молочной железы/яичников с BRCA1
мутации и при анемии Фанкони.
Точно восстанавливает дуплексы без потери
нуклеотиды.
Восстановление нуклеотидов
Вырезание нуклеотидов
Эндонуклеаза вырезает олигонуклеотиды, содержащие поврежденные основания; ДНК-полимераза и лигаза заполняют и сшивают отверстие.
Происходит в фазу G1.
Дефектно при пигментной ксеродерме – неспособность восстанавливать тиминовые димеры ДНК, возникающие в результате воздействия ультрафиолета. Фоточувствительность с младенчества, большое количество невусов и веснушек, изъязвление роговицы, рак кожи
Kaplan Lecture Notes
Вырезание оснований
Гликозилаза удаляет измененное основание и создает AP-сайт (апуриновый/апиримидиновый). Один или несколько нуклеотидов удаляются АР-эндонуклеазой. ДНК-полимераза заполняет разрыв и ДНК-лигаза сшивает.
Происходит на протяжении всего клеточного цикла.
Важно при восстановлении спонтанного/токсического дезаминирования (цитозин → урацил)
Неспаренные основания
Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов — система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний нуклеотидов, возникающих в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК.